抗疫新药将启动三期临床试验,病毒性肺炎为什么这么难治疗?

抗疫新药将启动三期临床试验,病毒性肺炎为什么这么难治疗?
在疫情阴霾下,大家热切期待真正的靠谱药面世。

2月1日,美国吉利德公司发布声明,称公司正与全球卫生机构密切合作,提供在研药物Remdesivir(瑞德西韦)用于新型冠状病毒试验性治疗。昨日,吉利德与中国医学科学院药物研究所联合申报瑞德西韦,获得国家药品监督管理局受理。

这是一款被视为治疗新型冠状病毒的“特效药”。1月31日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发表多篇关于新型冠状病毒病例的论文,其中一篇提到:病人于住院第7天晚上开始使用药物Remdesivir,次日退烧(体温从前一天的39.4摄氏度降低到次日的37.3摄氏度),症状明显减轻。

值得注意的是,这种药物并非为新冠病毒专门开发的新药,它是吉利德针对埃博拉病毒开发的一款药物,目前该药在中国并未上市。

上海市公共卫生临床中心党委书记、卫健委专家组卢洪洲教授在接受解放日报·上观新闻采访时表示,目前卫健委专家组已写好方案及申请,并汇报上级部门,直接联系吉利德公司,并申请Remdesivir绿色通道。另外,中国临床试验注册中心网站消息显示,该研究将于2月3日在中日友好医院正式启动。新药开发通常是完成三期临床试验后提交上市注册申请。

消息一出,一位长期从事医药行业的知名投资人对投资界兴奋地说道:“这次动作很快!感觉有戏。等临床试验结果吧,三期临床是研发上市前最后一个环节,如果有疗效,药监局会加快审批,整个过程应该会很短。”

特效药还要等多久?动作快!抗疫新药明天启动三期临床

新型冠状病毒感染人数不断攀升,当下是否已有针对性的有效药物和疫苗?研发进度如何?这是我们每个人都万分关注的问题。疫情蔓延下,全球医疗界的目光都投向了中国,携手研发药物、疫苗,共同对抗病毒的动作也越来越快。

除吉利德外,包括艾伯维、强生等在内的国际知名抗病毒药企也都表示愿意与中国卫生监管机构密切合作,而国内企业海正药业也因法匹拉韦的研发也受到关注。

根据医药魔方NextPharma收录的信息,当前在研的抗2019-nCoV病毒感染项目已经有7个,除了最近为众人所知的阿比多尔、瑞德西韦(吉利德,RNA聚合酶抑制剂)、法匹拉韦(海正药业,RNA聚合酶抑制剂)、洛匹那韦(艾伯维,蛋白酶抑制剂)等小分子抗病毒药物外,还有诸如CR3022等针对S蛋白的大分子单抗药物,只不过还处于临床前研究阶段。
抗疫新药将启动三期临床试验,病毒性肺炎为什么这么难治疗?
兵贵神速。那这些药到底有没有用?针对大量患者的药物仍需要经过临床试验来验证。而目前,这些企业都已在临床阶段紧锣密鼓地推进中。

以“新型冠状病毒”为关键词在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn)中检索发现,目前已经登记启动了7项研究,在武汉、广州、重庆、北京等4地开展,试验药物涉及中药、血必净注射液、糖皮质激素、利巴韦林+干扰素α-1b、洛匹那韦/利托那韦+干扰素-α2b等。

而以“2019-nCoV”为关键词在医药魔方PharmaGo全球临床试验库中检索发现,目前已经登记启动了3项研究,其中有2项是治疗性研究。一项是来自中南大学湘雅医院开展的阿比多尔治疗研究,一项是北京协和医院发起的甲泼尼龙的治疗研究。

其中,最受关注的则是吉利德公司研发的抗病毒药Remdesivir(瑞德西韦),这是一种此前计划用于埃博拉病毒治疗的核苷酸类似物前药,但也被认为可能对冠状病毒可以起到抑制作用。

据了解,该项三期临床试验计划将于2020年2月3日在中日友好医院正式启动,可谓火速进行。此次三期临床试验将由首都医科大学作为申办方,计划入组270名相关患者,而牵头研究者为中日医院呼吸与危重症医学科主任兼呼吸与危重症医学科二部(含临床微生物与感染实验室、结核病区)主任曹彬教授。

在此之前,抗HIV病毒药品克力芝被视为抗击新型冠状病毒首个脱颖而出的关键药品。克力芝本是一种抗艾滋病的药物,广为人知是因北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任、国家卫健委专家组成员王广发接受采访时表示,克力芝对其个例来说是有效的。1月26日,官方证实克力芝的确对新型肺炎有效。

除了已经启动临床研究的跨国药企和国内本土大药企外,部分创新药企业也在加急研发中。比如德益阳光核心团队自2002年就开始在美国从事抗病毒创新药的研发,2013年公司成立之初第一个产品就选择针对被忽视的、新型的病毒创新药。

其首发适应症本来选择移植后的慢性诺如病毒感染,预防性和治疗性药物已经通过FDA的Pre-IND Meeting,2月份提交美国临床试验。在武汉疫情爆发后加急研发扩展适应症,从作用机理和SARS、冠状病毒等细胞/动物模型上验证可能对新型冠状病毒有效。

不过,要想大规模推广应用,这些药物都要靠实实在在的临床试验结果说话。

疫苗还要等多久?集全球之力,疫苗也正在路上

在国内外加紧药物研发的同时,疫苗也在赶来的路上。

1月28日,国家卫健委高级别专家组成员、中国工程院院士李兰娟在接受采访时表示,已经成功分离出了3株新型冠状病毒的毒株,这意味着已经拥有了疫苗的种子株。

同一天,香港大学医学院微生物学系传染病学讲座教授、国家卫健委高级别专家组成员袁国勇表示,港大微生物学系初步在喷鼻式流感疫苗基础上,已研发出针对新型冠状病毒的疫苗,未来可进行动物实验,明确疫苗的有效性和安全性,疫苗有望于1年内对人体展开临床测试。

与此同时,同济大学附属东方医院与斯微(上海)生物联手的新型冠状病毒mRNA疫苗研发正式立项。研发团队将在40天内完成大规模预防性疫苗样品的生产和制备,疫苗样品制作完成后,可以送国家指定机构开展抗新型冠状病毒活性测试,完成必要的审批后,可尽快推向临床。

实际上,本次疫情是CEPI(国际防范流行病创新联盟)在MERS之后应对的最大规模疫情,目前WHO也正在从国际层面协调全球的新型冠状病毒疫苗研发工作,CEPI正在与WHO进行紧急磋商。

1月30日,Inovio Pharmaceuticals公司宣布,将与艾棣维欣(Advaccine)携手加快在中国开发Inovio旗下对新型冠状病毒(2019-nCoV)的疫苗——INO-4800。Inovio计划尽快开发INO-4800疫苗,目前已经开始临床前测试和准备,以便为临床产品生产做准备。流行病防范创新联盟(CEPI)已经向Inovio提供高达900万美元的资助,以支持INO-4800在美国通过1期人体试验,评估疫苗的安全性和免疫原性。

艾棣维欣生物制药位于苏州工业园区,公司通过其特有的疫苗佐剂筛选与评价技术平台,已经研发出多款预防性及治疗性疫苗候选产品,覆盖呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎疫苗、乙型肝炎病毒(HBV)疫苗等传染病领域。

1月30日,前沿生物与中国科学院上海药物研究所宣布针对抗2019-nCoV新药开发达成项目合作。上海药物所蒋华良院士和柳红教授领衔的团队研制的候选新药DC系列在抑制2019-nCov病毒以及其中关键蛋白试验中显示了较强的活性。

1月28日,三叶草生物制药宣布正式启动武汉新型冠状病毒(2019-nCoV)疫苗的研发。2019-nCoV是RNA病毒,其表面抗原S蛋白也具有天然三聚体结构,病毒通过其三聚体抗原(S蛋白)与宿主细胞表面ACE2受体结合,从而进入人体细胞,导致发烧、肺部感染等疾病。

与此同时,1月29日,药明生物宣布,公司紧急推动多个通过国际合作引进的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)中和抗体开发。初步研究表明这些来自全球生物技术公司的抗体可有效中和新型冠状病毒。

病毒性肺炎为什么这么难治疗?

本文作者:薄世宁,北京大学临床医学博士,美国布朗大学公派访问学者。国家突发事件紧急医学救援现场处置指导专家。现任职于北医三院重症医学科,得到App《薄世宁·医学通识50讲》主理人。

从SARS到新型肺炎,病毒性肺炎从未走远

1997年,我有两个最要好的同学,一起分到了北京,在同一所大医院当医生。他们是恋人,后来结婚了。聚会的时候,同学们就挤在他们那个狭窄的房子里,看他们的照片,有的是一起在森林里嬉戏,有的是一起坐在绿地上学习,有的是一起参加医院的活动。生活就是这么幸福,每个人都羡慕他们。

2003年,非典(SARS)来了。

女生在工作中被感染了,是那种传染性最强毒性也最强的病毒,很多感染的人没能救过来。

她越来越重。为了留住她,在抢救的时候,她的爱人,也就是我的这个男同学,摘下了口罩,给她做口对口人工呼吸,心外按压。大颗大颗的泪就这么一滴滴的顺着他的脸流到了女生的脸上,然后又滴在白色的病床上……

很不幸,最后女生还是走了。

人类历史就是一部悲壮的和病毒博弈的历史,各种病毒引起的烈性瘟疫都给人类带来了惨痛的记忆。远的有天花、脊髓灰质炎(小儿麻痹症),近的有SARS、埃博拉、MERS(中东呼吸综合征)……

全球每年有291,000至646,000人因流感病毒相关的呼吸系统疾病而死亡。如果你觉得这些数字离你还是很远的话,那么你一定还记得有篇文章——《流感下的北京中年》——让所有人知道了一个事实,不以为然的流感可能需要抢救,可能花费巨大,甚至可能致命。

而这一切,其实一直离我们很近。

病毒威胁下担忧的人们

病毒威胁下担忧的人们


为什么病毒性肺炎这么难治?

无论是非典肺炎、流感肺炎,还是今天的新冠状病毒肺炎,尽管病原体不同,但它们都是病毒引起的肺炎,这三者的病理生理机制和临床表现类似,治疗方法也类似。可以毫无疑问的说,这三种病毒引起的感染,多数病人病情相对较轻,没问题,休息、对症以后都会好转,可以痊愈。只有那些发生了严重并发症,比如呼吸衰竭甚至多器官衰竭,导致病情危重的,才需要ICU收治进行抢救治疗。

那么,为什么有些病毒性肺炎会导致这么严重的后果?
两个关键原因:
首先,没有特效药;
其次,是人体的自我防御能力降低了。

为什么没有特效药?咱们需要先了解病毒和细菌的区别。

病毒学家可能会告诉你,二者大小不同、结构不同,和你说细胞壁、细胞膜、蛋白外壳、遗传物质、DNA、RNA、逆转录、酶系统等等,这些都很重要。
但我只想告诉你一件事:细菌和病毒的区别,归根到底在于能不能独立生存。

2019-nCoV病毒模型

2019-nCoV病毒模型


多数细菌具有独立的营养代谢系统,可以独立生存,所以它进入人体后只是求“营养”,它不必非要侵入细胞内。

但病毒不同了,它要的不仅是“营养”。所有的病毒都没有细胞结构,所以只能侵入其他物种的细胞内,借助其他物种的细胞加工遗传物质,加工蛋白,不停的繁衍出下一代的病毒。

理解了这一点,咱们就很容易理解,为什么严重的病毒性肺炎难治了。

如果是细菌感染,可以有抗生素。很多抗生素可以有效的“杀灭”敏感菌。对于常见的细菌感染,我们有药。

但是研发抗病毒药就太难了。

第一个原因,我刚才说了,病毒和细菌不一样,它进入人体后,会钻到细胞里,会把它的遗传物质插入到细胞内的染色体上,所以能够干扰病毒复制的药,就难免会引起人的细胞功能异常。

第二个原因,病毒会快速繁衍,不停地发生突变,你刚研发出药物,病毒又变了。

第三个原因,很多细菌在结构上或者代谢上具有一些相似之处,作用于一种细菌某个部位或者代谢环节的抗生素可以对其他的细菌有效。但是,病毒种类太多了,共性少,很难找到广谱的抗病毒药物。

这就决定了,对绝大多数的病毒感染,我们没有特效药。即便有了具有一定效果的药物,对病毒起到的效果也仅是“抑制”,而且越在早期应用效果越好,后期应用效果并不理想。

那很多病毒感染,就像轻型流感是怎么好的呢?
对,靠的我们人体的自我防御能力。无论有没有药,人体的自我防御机制都非常重要。
应对细菌性肺炎,人体天然会有两个基础防御:
咳嗽、咳痰;
白细胞尤其是其中的中性粒细胞增高。

咳嗽、咳痰是为了排出痰液、坏死物质、甚至病原微生物。在我们ICU,评价病人预后一个关键指标就是病人咳痰是否“有力”,有时候,咳痰的重要性甚至超过了用抗生素。

白细胞增多,尤其是中性粒细胞增多,也是细菌感染时机体重要的防御机制,是为了增加杀菌的力量。

但是,你注意到没有,新冠状病毒肺炎病人的主要症状是发热,乏力,干咳。化验检查:白细胞总数正常或减少,淋巴细胞计数减少。

干咳,意味着虽然人体启动了咳嗽反射,想要把病毒或者坏死物质排出体外。但是,狡猾的病毒藏匿在了细胞里。气道内分泌物少,痰少,虽然可以经过咳嗽将一部分病毒随着飞沫排除体外,但是这也恰恰满足了病毒为了繁衍自己,加快传播的本性,并不能有效的去除病原体。所以肺泡细胞不断受到攻击,但是人体却很难通过咳痰,把它们有效的排出去。

咳不出来,再加上对抗病毒的部队——淋巴细胞又减少,这两种关键的防御能力下降了。病毒不断地复制并且侵犯细胞,严重的病例,在两三天之内,病人的大部分肺泡细胞都被攻陷,X-线下或者CT下,显示为“白肺”。

病毒性肺炎的CT表现,渗出增多,透过度降低,呈“白肺”

病毒性肺炎的CT表现,渗出增多,透过度降低,呈“白肺”


三、医生怎么治?ECMO是治愈病毒性肺炎的终极武器吗?

那么,医生怎么治疗这种严重的病毒肺炎呢?

首先,给予抗病毒药。虽然不是特效,但是这个时候能起到一定的效果就一定用,任何能帮到病人的,都会考虑到。

同时,雾化吸入干扰素,增加抗病毒的能力。合并有细菌感染的时候,还会用到抗生素。肺部病变进展迅速的时候,会用到激素,减轻局部的炎症反应。

然后,严重病例,就是针对各种并发症进行处理了。

如果病人呼吸衰竭,我们就用呼吸机,用正压把氧气打到肺里面。
病人肾功能衰竭了,我们还有办法,可以用CRRT,也就是一台人工肾脏,帮助病人清除毒素,脱水。
如果病人凝血垮了,可以补充新鲜血浆和凝血物质。
如果病人的呼吸衰竭进一步加重,当呼吸机给纯氧也不能满足的时候,我们还有ECMO,也就是一台体外的“心肺”,可以把病人的血在体外加上氧,排出二氧化碳,再把新鲜的血液打回到人体。

前段时间,有报道说用ECMO成功救治重型新冠状病毒肺炎。这是不是意味着ECMO是治愈病毒性肺炎的终极武器呢?

我必须告诉你,不是。为什么呢?因为所有这些最前沿、最高端的救命设备,起到的作用都是支持。

呼吸机支持肺,让肺休息,等待自愈;
CRRT支持肾,替代肾脏的功能,等待自愈;
ECMO,是对心脏和肺,最高级别的支持。

所有这些治疗的目的都是为了跑赢病毒的复制,让人体免疫系统重新获得优势。换句话说,先把命保住,给自我修复赢得时间,创造条件。这个时候不仅需要有力的医疗,更到了拼人体免疫力的时候了!

讲到这,你一定还在担心着最开始病例里提到的男同学,他一定也会被传染了吧?因为当时的病毒传染性太强了,这么口对口人工呼吸,很难幸免。

万幸的是并没有。连发烧连咳嗽没有,男生一点事都没有。

当然了,这是极端场景下的极端案例,绝对不鼓励任何人在如此烈性的病毒面前尝试不做防护。切记!切记!

他为何在如此烈性的病毒面前保住了自己,其实已经不重要了。你只需要记住一件事,维护良好的人体免疫才是正途。

四、健康的底层逻辑:人体免疫

在病毒肆虐的当下,迅速的提升免疫力是不太可能了,没有任何可以快速提升免疫力的食品、保健品。

我们普通人,应该怎么办?我送你三个词:加强防护,好好睡觉,平和心态。

关于第一点我就不再多说了。相信这几天你学到的自我保护知识,超过了有史以来你学到的所有关于自我防护知识的总和。我只强调,去人口密集又通风差的地方,比如乘坐公共交通工具,去医院,一定要正确佩戴口罩。我说的是正确佩戴口罩,不是说戴口罩,很多人不会戴口罩。要勤洗手,不要用脏手去摸脸,揉眼睛,擦嘴,抠鼻子,这样很容易把脏手上的病毒代入人体。还有就是少聚会。这个时候没有任何聚会比健康更重要,居家就是最好的防护。

第二点,好好睡觉。熬夜对于人体免疫系统的降低具有“立竿见影”的效果。熬夜会影响人体生物钟、影响免疫系统的反应能力和防御能力,研究表明连续缺觉一周还会对700多个对健康至关重要的基因产生影响,继而对健康产生长期的影响。

良好的睡眠可以增加我们对抗感染的能力,我们有个常识,生病之后会困倦,在以前我们会认为这是疾病分泌的疾病因子直接导致的,但是最新的研究表明,这其实更是一种人体的自我修复,在其他物种体内发现了一种叫做nemuri的调控睡眠的基因,这种基因可以指导大脑合成抑菌肽,增加抵抗力和存活率,还促进睡眠。这可能才是睡眠增加的真正驱动力,睡眠不仅是生理规律,更是自我修复和对抗感染等疾病的需求。
所以特殊时期,保证每天7-8小时的良好睡眠比什么都重要。

最后,平和心态,学会微笑。

紧张、不安、焦虑,这些心理变化会通过植物神经系统和内分泌系统,影响我们的免疫力,免疫系统抵抗病原体的能力就会降低,更容易受到感染。

同时,剧烈的心理变化还会引起很多心身疾病,比如失眠,头痛,血压波动,胃部不适,肠道功能紊乱等等。这些疾病又进一步削弱机体抵抗力。

在面临病毒威胁的时候,作为普通人,我们能做的就是通过加强自我防护,通过良好的睡眠,平和的心态,保护好自己的免疫系统,剩下的,就交给公共卫生管理人员和医生吧。

写在最后,我们已经开始收治疑似的危重病例了,同时,也在时刻准备着替换支援武汉的同事们。连夜赶出来这篇稿子,接下来可能没太多时间叮嘱更多了。病毒肆虐,做好防护,希望每个人都好好的。

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